CHẤT NHỜN – HA – ACID HYALURONIC SỬ DỤNG TRONG CƠ XƯƠNG KHỚP

Bài viết trên trang web bác sĩ chuyên khoa 2 Phạm Thế Hiển

PHÂN LOẠI CÁC CHẤT HA – CHẤT NHỜN TIÊM NỘI KHỚP

HA tiêm nội khớp được phân loại dựa trên các yếu tố chính như trọng lượng phân tử (molecular weight – MW), nguồn gốc, và cấu trúc hóa học (tự nhiên hoặc biến đổi). Dưới đây là các loại chính:

a. Dựa trên trọng lượng phân tử (MW):

• HA trọng lượng phân tử thấp (Low Molecular Weight – LMW):
  • MW: ~0.5 – 1.2 triệu Da (Dalton).
  • Ví dụ: Hyalgan.
• HA trọng lượng phân tử trung bình (Intermediate Molecular Weight):
  • MW: ~1.2 – 2 triệu Da.
  • Ví dụ: ARTHRUM, Orthovisc.
• HA trọng lượng phân tử cao (High Molecular Weight – HMW):
  • MW: >2 triệu Da (thường 2-6 triệu Da).
  • Ví dụ: Synvisc (Hylan G-F 20), Durolane.
• HA siêu cao phân tử (Ultra-High Molecular Weight):
  • MW: >6 triệu Da.
  • Ví dụ: Một số sản phẩm NASHA (non-animal stabilized HA) như Durolane.

b. Dựa trên nguồn gốc:

• HA có nguồn gốc từ động vật:
  • Chiết xuất từ mào gà hoặc mô động vật.
  • Ví dụ: Hyalgan, Synvisc (Hylan G-F 20).
• HA không có nguồn gốc từ động vật (Non-animal derived HA – NASHA):
  • Sản xuất bằng công nghệ sinh học (vi khuẩn lên men).
  • Ví dụ: Durolane, ARTHRUM.

c. Dựa trên cấu trúc hóa học:

• HA tự nhiên (không liên kết chéo):
  • Không qua xử lý hóa học để tăng độ bền, thường có thời gian bán hủy ngắn hơn trong khớp.
  • Ví dụ: Hyalgan.
• HA liên kết chéo (Cross-linked HA):
  • Được biến đổi hóa học để tăng độ bền và thời gian tồn tại trong khớp.
  • Ví dụ: Synvisc (Hylan G-F 20), Durolane.

d. Dựa trên số lần tiêm:

• Sản phẩm đa liều (Multi-injection):
  • Yêu cầu 3-5 mũi tiêm, cách nhau 1 tuần.
  • Ví dụ: Hyalgan, Orthovisc.
• Sản phẩm đơn liều (Single-injection):
  • Chỉ cần 1 mũi tiêm duy nhất.
  • Ví dụ: Durolane, Synvisc-One, ARTHRUM 2.5% (75 mg/3 mL).

VAI TRÒ CỦA MỖI LOẠI HA

Mỗi loại HA có đặc điểm riêng biệt, ảnh hưởng đến cách chúng hoạt động trong khớp:

• HA trọng lượng phân tử thấp (LMW):
  • Đặc điểm: Dễ thâm nhập vào mô, thời gian tồn tại trong khớp ngắn (vài ngày đến 1 tuần), ít nhớt hơn.
  • Nhận dạng: Thường là dung dịch lỏng hơn, yêu cầu đa liều.
• HA trọng lượng phân tử trung bình:
  • Đặc điểm: Độ nhớt trung bình, cân bằng giữa khả năng thẩm thấu và thời gian tồn tại (vài tuần).
  • Nhận dạng: Dung dịch có độ nhớt vừa phải, thường dùng trong đa liều hoặc đơn liều tùy sản phẩm.
• HA trọng lượng phân tử cao (HMW):
  • Đặc điểm: Độ nhớt cao, khả năng đệm và bôi trơn tốt, thời gian tồn tại lâu hơn (vài tuần đến vài tháng).
  • Nhận dạng: Dung dịch đặc hơn, thường liên kết chéo, có thể dùng trong đơn liều.
• HA siêu cao phân tử:
  • Đặc điểm: Độ nhớt cực cao, thời gian tồn tại dài nhất (lên đến 6 tháng), thường liên kết chéo mạnh.
  • Nhận dạng: Dung dịch rất đặc, thường dùng trong đơn liều.
• HA tự nhiên:
  • Đặc điểm: Không biến đổi hóa học, dễ bị phân hủy bởi enzyme hyaluronidase trong cơ thể.
  • Nhận dạng: Thường trong suốt, lỏng hơn so với HA liên kết chéo.
• HA liên kết chéo:
  • Đặc điểm: Kết cấu bền vững, chống phân hủy tốt, tăng khả năng bôi trơn và bảo vệ khớp.
  • Nhận dạng: Độ đặc cao hơn, đôi khi có màu đục nhẹ do quá trình xử lý hóa học.

CÔNG DỤNG CỦA MỖI LOẠI HA

Công dụng của HA tiêm nội khớp chủ yếu là giảm đau, cải thiện chức năng khớp và hỗ trợ bôi trơn trong thoái hóa khớp, nhưng hiệu quả cụ thể thay đổi theo loại:

• HA trọng lượng phân tử thấp (LMW):
  • Công dụng:
    • Giảm đau ngắn hạn (1-3 tháng).
    • Kích thích sản xuất HA nội sinh thông qua tương tác với thụ thể CD44 trên tế bào sụn.
    • Phù hợp cho thoái hóa khớp giai đoạn sớm hoặc trung bình.
  • Hạn chế: Hiệu quả kéo dài ngắn, cần tiêm nhiều lần.
• HA trọng lượng phân tử trung bình:
  • Công dụng:
    • Cân bằng giữa giảm đau và cải thiện chức năng khớp (3-6 tháng).
    • Hỗ trợ bôi trơn và giảm viêm nhẹ trong khớp.
    • Thích hợp cho bệnh nhân không đáp ứng tốt với thuốc giảm đau thông thường.
  • Ưu điểm: Linh hoạt trong cả đơn liều và đa liều.
• HA trọng lượng phân tử cao (HMW):
  • Công dụng:
    • Giảm đau kéo dài (6-12 tháng), cải thiện độ nhớt dịch khớp (viscosupplementation).
    • Bảo vệ sụn khớp, giảm hoạt động viêm qua điều hòa cytokine.
    • Hiệu quả trong thoái hóa khớp gối trung bình đến nặng.
  • Ưu điểm: Thời gian tác dụng dài, giảm số lần tiêm.
• HA siêu cao phân tử:
  • Công dụng:
    • Tác dụng giảm đau và cải thiện chức năng tối ưu (lên đến 12 tháng).
    • Tăng cường khả năng đệm cơ học và bảo vệ sụn trong khớp.
    • Dành cho bệnh nhân thoái hóa khớp nặng hoặc cần trì hoãn phẫu thuật.
  • Ưu điểm: Chỉ cần 1 lần tiêm, hiệu quả lâu dài.
• HA tự nhiên:
  • Công dụng:
    • Cải thiện bôi trơn khớp tạm thời, giảm đau nhẹ.
    • Thích hợp cho bệnh nhân nhạy cảm với HA biến đổi hóa học.
  • Hạn chế: Thời gian tác dụng ngắn, dễ phân hủy.
• HA liên kết chéo:
  • Công dụng:
    • Tăng cường độ bền cơ học của dịch khớp, giảm ma sát và bảo vệ sụn lâu dài.
    • Giảm đau và cải thiện vận động trong thoái hóa khớp tiến triển.
    • Hiệu quả trong các trường hợp kháng trị với corticosteroid.
  • Ưu điểm: Hiệu quả kéo dài, ít phải tiêm lại.

Mối quan hệ giữa nồng độ HA và hiệu quả tác dụng

Nồng độ HA (thường được biểu thị bằng mg/mL) và trọng lượng phân tử (molecular weight – MW) là hai yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu quả của nó. Tuy nhiên, không có đồng thuận rõ ràng về việc nồng độ cụ thể nào là tối ưu, vì hiệu quả còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như mức độ nghiêm trọng của bệnh, số lần tiêm, và đặc tính của sản phẩm HA (ví dụ: HA có liên kết chéo hay không).

1. Nồng độ HA và hiệu quả lâm sàng:
   • Các nghiên cứu cho thấy HA với nồng độ khác nhau (thường từ 10 mg/mL đến 20-30 mg/mL) được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Ví dụ, các sản phẩm như Synvisc (hylan G-F 20, khoảng 8 mg/mL) hay Orthovisc (15 mg/mL) có nồng độ khác nhau nhưng đều cho thấy hiệu quả giảm đau ở một mức độ nhất định.
   • Một phân tích tổng hợp trên PubMed (Bellamy et al., 2006, Cochrane Database Syst Rev) chỉ ra rằng hiệu quả giảm đau của HA thường vượt trội hơn so với placebo, nhưng không có mối tương quan tuyến tính rõ ràng giữa nồng độ HA và mức độ cải thiện triệu chứng. Điều này cho thấy nồng độ không phải là yếu tố duy nhất quyết định hiệu quả.
   • Trên ScienceDirect, một nghiên cứu (Altman et al., 2018, Semin Arthritis Rheum) về các đợt tiêm HA lặp lại cho thấy hiệu quả giảm đau kéo dài có thể liên quan nhiều hơn đến trọng lượng phân tử và cấu trúc của HA (liên kết chéo hay không) hơn là chỉ nồng độ.
2. Trọng lượng phân tử (MW) và nồng độ:
   • HA với trọng lượng phân tử cao (high MW, >1,000 kDa) thường có nồng độ thấp hơn nhưng duy trì lâu hơn trong khớp, cung cấp hiệu quả kéo dài (ví dụ: Synvisc). Ngược lại, HA với trọng lượng phân tử thấp (low MW, 500-1,000 kDa) thường có nồng độ cao hơn (ví dụ: Hyalgan, 10 mg/mL) và được sử dụng trong liệu trình nhiều mũi tiêm (3-5 lần).
   • Một nghiên cứu trên Google Scholar (Berenbaum et al., 2012, Ann Rheum Dis) so sánh HA trọng lượng phân tử cao và thấp cho thấy HA MW cao có thể mang lại hiệu quả giảm đau tốt hơn trong 6 tháng, bất kể nồng độ cụ thể.
3. Tính an toàn:
   • Nồng độ cao hơn không đồng nghĩa với hiệu quả tốt hơn mà đôi khi còn tăng nguy cơ phản ứng tại chỗ (đau, sưng). Một đánh giá trên PubMed (Miller et al., 2019, Cartilage) cho thấy HA MW cao, dù nồng độ thấp, có tỷ lệ phản ứng bất lợi cao hơn một chút so với HA MW thấp.

Kết luận

• Nồng độ HA và hiệu quả: Không có bằng chứng rõ ràng rằng nồng độ cao hơn sẽ mang lại hiệu quả vượt trội hơn. Thay vào đó, hiệu quả phụ thuộc nhiều hơn vào trọng lượng phân tử, cấu trúc HA, và cách thức tiêm (số lần, liều lượng tổng).
• Lựa chọn nồng độ:
  • Nhẹ đến trung bình (grade I-II): HA MW thấp, nồng độ 10-15 mg/mL, liệu trình 3-5 lần.
  • Trung bình đến nặng (grade II-III): HA MW cao hoặc liên kết chéo, nồng độ 15-20 mg/mL, 1-3 lần tiêm.
  • Giai đoạn cuối (grade IV): HA ít hiệu quả, cân nhắc phương pháp khác

CÁC CHẤT THƯỜNG ĐƯỢC THÊM VÀO HA

a. Corticosteroid

• Ví dụ: Triamcinolone acetonide, Methylprednisolone.
• Đặc điểm nhận dạng:
  • Thường là hỗn hợp HA với corticosteroid dưới dạng dung dịch hoặc huyền phù.
  • Có thể làm tăng độ đục nhẹ của chế phẩm do corticosteroid không tan hoàn toàn.
• Công dụng:
  • Tăng cường tác dụng giảm đau và chống viêm tức thời, đặc biệt trong giai đoạn viêm cấp của thoái hóa khớp.
  • HA đóng vai trò kéo dài thời gian tác dụng của corticosteroid trong khớp, giảm tác dụng phụ toàn thân.
• Ứng dụng:
  • Dùng trong trường hợp viêm khớp nặng hoặc bệnh nhân không đáp ứng với HA đơn thuần.
  • Ví dụ: HA kết hợp triamcinolone trong một số nghiên cứu lâm sàng

b. Chất liên kết chéo (Cross-linking agents)

• Ví dụ: 1,4-Butanediol diglycidyl ether (BDDE), Divinyl sulfone (DVS).
• Đặc điểm nhận dạng:
  • Không thay đổi màu sắc rõ rệt, nhưng làm tăng độ đặc và đàn hồi của HA (gel-like consistency).
  • HA liên kết chéo thường có thời gian phân hủy chậm hơn trong cơ thể.
• Công dụng:
  • Tăng độ bền cơ học và thời gian tồn tại của HA trong khớp (từ vài tuần đến 6-12 tháng).
  • Cải thiện khả năng bôi trơn và đệm cơ học, bảo vệ sụn tốt hơn.
• Ứng dụng:
  • Thường thấy trong các sản phẩm như Synvisc (Hylan G-F 20) hoặc Durolane (NASHA).

c. Chondroitin sulfate (CS)

• Ví dụ: Chondroitin sulfate chiết xuất từ sụn động vật hoặc tổng hợp.
• Đặc điểm nhận dạng:
  • Tạo hỗn hợp HA-CS với độ nhớt cao hơn HA đơn thuần.
  • Thường trong suốt hoặc hơi vàng nhạt nếu có nguồn gốc tự nhiên.
• Công dụng:
  • Hỗ trợ tái tạo sụn, giảm thoái hóa mô sụn nhờ tác dụng ức chế enzyme phá hủy sụn (matrix metalloproteinases – MMPs).
  • Tăng hiệu quả chống viêm và bảo vệ khớp lâu dài khi kết hợp với HA.
• Ứng dụng:
  • Một số sản phẩm thương mại hoặc nghiên cứu thử nghiệm

d. Platelet-Rich Plasma (PRP)

• Ví dụ: Huyết tương giàu tiểu cầu từ máu tự thân của bệnh nhân.
• Đặc điểm nhận dạng:
  • Hỗn hợp HA-PRP có thể có màu vàng nhạt hoặc hồng do thành phần huyết tương.
  • Độ lỏng/đặc phụ thuộc vào tỷ lệ pha trộn với HA.
• Công dụng:
  • Kích thích tái tạo mô, tăng sản xuất collagen và HA nội sinh trong khớp.
  • Giảm viêm và đau nhờ các yếu tố tăng trưởng (growth factors) trong PRP.
• Ứng dụng:
  • Dùng trong thoái hóa khớp giai đoạn sớm hoặc trung bình, đặc biệt khi cần tái tạo sụn

e. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

• Ví dụ: Diclofenac, Ibuprofen (ít phổ biến hơn trong tiêm nội khớp).
• Đặc điểm nhận dạng:
  • Hỗn hợp HA-NSAID thường ở dạng dung dịch trong suốt hoặc huyền phù.
  • Có thể làm thay đổi nhẹ pH của chế phẩm.
• Công dụng:
  • Giảm đau và viêm nhanh chóng, bổ sung cho tác dụng bôi trơn của HA.
  • Tác dụng ngắn hạn, hỗ trợ trong giai đoạn đầu điều trị.
• Ứng dụng:
  • Ít phổ biến hơn corticosteroid, nhưng được nghiên cứu như một lựa chọn thay thế

f. Chất chống oxy hóa

• Ví dụ: Mannitol, Vitamin C, Sorbitol.
• Đặc điểm nhận dạng:
  • Thường không làm thay đổi màu sắc hay độ nhớt rõ rệt của HA.
  • Mannitol, ví dụ, là một chất trong suốt, tan tốt trong HA.
• Công dụng:
  • Bảo vệ HA khỏi bị phân hủy bởi các gốc tự do (reactive oxygen species – ROS) trong môi trường viêm khớp.
  • Kéo dài thời gian tác dụng của HA trong khớp.
• Ứng dụng:
  • Thấy trong các sản phẩm như ARTHRUM H hoặc Sinovial Forte (có mannitol).

g. Collagen hoặc Peptide sinh học

• Ví dụ: Collagen type II, Peptide từ gelatin thủy phân.
• Đặc điểm nhận dạng:
  • Hỗn hợp HA-collagen có thể đặc hơn và hơi đục nếu collagen không tan hoàn toàn.
• Công dụng:
  • Hỗ trợ tái tạo sụn, tăng cường độ bền của mô liên kết trong khớp.
  • Kích thích sản xuất proteoglycan và HA nội sinh.
• Ứng dụng:
  • Thường dùng trong các thử nghiệm hoặc sản phẩm thử nghiệm (PubMed: PMID 31277462).

CÔNG DỤNG TỔNG QUÁT KHI THÊM CÁC CHẤT VÀO HA

• Tăng hiệu quả giảm đau: Corticosteroid, NSAIDs, PRP.
• Kéo dài thời gian tác dụng: Chất liên kết chéo, mannitol.
• Hỗ trợ tái tạo sụn: Chondroitin sulfate, PRP, collagen.
• Giảm viêm: Corticosteroid, chondroitin sulfate, PRP.
• Bảo vệ HA: Chất chống oxy hóa (mannitol, vitamin C).

Phần 1: Phân loại các chất HA tiêm nội khớp

Phần 2: Các chất được thêm vào HA

TÓM TẮT HƯỚNG DẪN CHỈ ĐỊNH

TÁC DỤNG PHỤ

Ghi chú:

• Tác dụng phụ thường gặp: Nhẹ, phổ biến, thường tự khỏi.
• Biến chứng nghiêm trọng: Hiếm, phụ thuộc kỹ thuật và cơ địa.

TẠI SAO TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ PHÂN CHIA CÁC LOẠI HA LẠI KHÁC NHAU ?

Việc phân loại Hyaluronic Acid (HA) theo trọng lượng phân tử (molecular weight – MW) thành thấp (low), trung bình (medium), và cao (high) có sự khác biệt giữa các tài liệu khoa học do nhiều yếu tố liên quan đến mục đích nghiên cứu, ứng dụng thực tế, và cách các nhà khoa học định nghĩa ranh giới giữa các nhóm này. Dưới đây là giải thích chi tiết:

1. Khái niệm trọng lượng phân tử HA

Trọng lượng phân tử của HA được đo bằng đơn vị kilodalton (kDa) và dao động từ vài nghìn đến hàng triệu kDa, tùy thuộc vào nguồn gốc (tự nhiên hay tổng hợp) và quá trình xử lý (phân cắt hay liên kết chéo). HA tự nhiên trong cơ thể con người (ví dụ: trong dịch khớp, da) thường có MW rất cao (hàng triệu kDa), nhưng khi sản xuất thương mại, nó được điều chỉnh để phù hợp với mục đích sử dụng.

2. Phân loại MW HA thấp, trung bình, cao

Không có tiêu chuẩn quốc tế thống nhất tuyệt đối về ranh giới giữa các loại HA theo MW, dẫn đến sự khác biệt trong tài liệu:

• HA trọng lượng thấp (LMW): Thường được định nghĩa dưới 500 kDa, nhưng một số tài liệu giới hạn ở dưới 200 kDa hoặc thậm chí dưới 50 kDa (đặc biệt trong mỹ phẩm).
• HA trọng lượng trung bình (MMW): Thường nằm trong khoảng 500-1500 kDa hoặc 200-1000 kDa, tùy nghiên cứu.
• HA trọng lượng cao (HMW): Thường trên 1500 kDa, nhưng có tài liệu chỉ định trên 1000 kDa hoặc thậm chí trên 2000 kDa.

3. Lý do có sự khác biệt trong phân loại

a. Mục đích ứng dụng

• Y học (điều trị khớp): HA trọng lượng cao (>1000-2000 kDa) được ưu tiên vì độ nhớt cao, tăng khả năng bôi trơn khớp. Trong khi đó, HA thấp (<500 kDa) dễ thẩm thấu hơn nhưng phân hủy nhanh.
• Thẩm mỹ (chất làm đầy): HA trung bình (500-1500 kDa) hoặc liên kết chéo thường được dùng vì cân bằng giữa độ bền và khả năng tạo hình.
• Mỹ phẩm (dưỡng da): HA rất thấp (<50-100 kDa) được dùng để thẩm thấu qua da, trong khi HA trung bình (300-800 kDa) giữ ẩm bề mặt.

Do mỗi ứng dụng cần MW tối ưu khác nhau, các nhà nghiên cứu đặt ranh giới phù hợp với mục tiêu của họ.

b. Nguồn gốc và công nghệ sản xuất

• HA tự nhiên (từ mào gà, mô động vật) có MW cao hơn HA tổng hợp (từ vi khuẩn). Quá trình thủy phân hoặc xử lý enzyme để giảm MW cũng tạo ra các sản phẩm có kích thước khác nhau, dẫn đến cách phân loại linh hoạt.
• Ví dụ: Một tài liệu có thể coi HA 300 kDa là “thấp” nếu so sánh với HA 2000 kDa trong cùng nghiên cứu, nhưng tài liệu khác lại xếp nó vào “trung bình” nếu so với HA 50 kDa.

c. Tính chất sinh học

• HA thấp (<500 kDa): Dễ gây viêm (pro-inflammatory) do kích thước nhỏ, dễ tương tác với thụ thể miễn dịch (như TLRs).
• HA trung bình (500-1500 kDa): Trung tính, ít gây phản ứng miễn dịch.
• HA cao (>1500 kDa): Chống viêm (anti-inflammatory), phù hợp với mô sinh học tự nhiên.

Sự khác biệt về tác động sinh học khiến các nhà khoa học điều chỉnh ngưỡng MW để phản ánh đặc tính họ quan tâm.

d. Phương pháp đo lường

• Trọng lượng phân tử được đo bằng các kỹ thuật như sắc ký (GPC), điện di, hoặc tán xạ ánh sáng (light scattering), nhưng mỗi phương pháp có sai số và cách diễn giải khác nhau, dẫn đến kết quả không đồng nhất.
• Một số tài liệu tính MW trung bình số (Mn), số khác tính MW trung bình khối (Mw), gây ra chênh lệch.